Les chercheurs du Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) de l’Université du Luxembourg et des partenaires de Constance, de Munich et de Bochum ont étudié les raisons du vieillissement prématuré des cellules nerveuses chez les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrant d’une déficience en DJ1 (PARK7). Cette déficience génétique modifie le métabolisme cellulaire, si bien que les cellules nerveuses créent ce qu'on appelle le stress oxydatif et une réponse immunitaire amplifiée dans le cerveau. L'étude a été récemment publiée dans la revue scientifique Neurobiology of Disease.

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente. Elle est d’origine génétique dans 15 % des cas. Le vieillissement prématuré des cellules nerveuses productrices de dopamine dans la matière noire (« substantia nigra ») du cerveau est responsable des troubles moteurs caractéristiques de la maladie. Jusqu'à présent, la recherche ne l’explique pas encore intégralement.

Des complications motrices liées au vieillissement prématuré des cellules

Le Professeur Karsten Hiller, chef du groupe de recherche Metabolomics au LCSB, cherche la réponse dans le métabolisme. Dans les travaux qu'il réalise actuellement avec son équipe de chercheurs, il étudie une forme particulière de la maladie de Parkinson caractérisée par une déficience en DJ1.

« Avec la DJ1, tout est question de dosage. Tandis que la production de DJ1 est trop importante dans certains types de cancers, dans la maladie de Parkinson, les cellules nerveuses meurent par manque de DJ1 », explique le Professeur Hiller. L’équipe de chercheurs a donc examiné de plus près le métabolisme des cellules nerveuses en manque de DJ1 et a ainsi découvert que deux voies métaboliques essentielles étaient atteintes. « Sans DJ1, les cellules nerveuses n'assimilent pas suffisamment de glutamine et la production de sérine se dégrade. Ces deux acides aminés jouent un rôle essentiel dans la production du glutathion grâce auquel ce qu’on appelle les radicaux libres peuvent être rendus inoffensifs » explique le Dr Johannes Meiser, principal auteur de l'étude. « Sans DJ1, ce mécanisme de défense ne s’enclenche pas suffisamment, ce qui entraîne un stress oxydatif. Ce phénomène fait vieillir les cellules prématurément. »

Un impact négatif sur les cellules nerveuses environnantes

En outre, l'équipe de chercheurs a démontré que les mutations du gène de la DJ1 avaient également des répercussions négatives sur d’autres cellules du cerveau. Les cellules microgliales responsables des réactions immunitaires dans le cerveau sont pour ainsi dire rendues hyperactives en présence d’un gène DJ1 déficient.

« Normalement, les cellules microgliales sont uniquement activées lorsqu’il faut régler quelque chose dans le cerveau, par exemple en présence d'une inflammation, explique Karsten Hiller. Toutefois, lorsque ces cellules restent actives durablement, comme nous l’avons découvert pour le cas de la déficience en DJ1, cela affaiblit les cellules nerveuses environnantes. » Il est intéressant de préciser que les chercheurs ont pu observer des dysfonctionnements du métabolisme non seulement dans les cellules immunitaires du cerveau, mais aussi dans le sang des patients atteints de la maladie de Parkinson et dont le gène DJ1 a muté. Il est possible que cela permette de créer de nouvelles méthodes de diagnostics dans les années à venir.

La prochaine étape consiste désormais à étudier la manière dont les voies métaboliques concernées peuvent être influencées par un traitement médicamenteux. Les dysfonctionnements dans le métabolisme de la glutamine et de la sérine pourraient ainsi servir de nouveaux points de départ pour les traitements de la maladie de Parkinson.

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Cette publication est disponible : Loss of DJ-1 impairs antioxidant response by altered glutamine and serine metabolism

Légende : La perte du gène DJ-1 dans les neurones (en vert) perturbe le transport des mitochondries (en rouge) ainsi que des voies métaboliques importantes impliquées dans la respiration cellulaire. © Université du Luxembourg 2016